خانمسارا روستایی دانشجوی دکتری شیمی، در تاریخ ۱۴۰۱/۱۰/۰۷ از رساله دکتری خودتحت عنوان" طراحی ساختارهای چندمنظوره دربیماری آلزایمرو مطالعه میان کنش ها با پروتیین هدف به روش شبیه سازی مولکولی "با راهنمایی آقادکتر سید مجید هاشمیان زاده دفاع خواهدکرد. استاد راهنمای اول:دکتر سید مجید هاشمیان زاده استاد راهنمای دوم: دکتر محمدحسین کریمی جعفری استادمشاور:دکترسجاد قراقانی هیات داوران: سرکار خانم دکتر بهشته سهرابی جناب آقای دکتر محمد دکامین جناب آقای دکتر میرزایی جناب آقای دکترغلامحسین ریاضی این جلسه ساعت ۱۴ روزچهارشنبه ۷ دی به صورت مجازی برگزار خواهد شد. چکیده : روند رو به رشد مبتلایان به بیماری آلزایمر در قرن بیست و یکم، نیاز به بررسی جنبه های مختلف اینبیماری را پیش از پیش ضروری ساخته است. در این راستا روش های محاسباتی به عنوان ابزاری توانمند،زمینه ی بررسی داروهای کارآمد را با صرف زمان و هزینه ی کمتر تسهیل می‌کنند. از آنجا که مهار آنزیم های کولین استراز، بتاسکرتاز و پروتئین تائو از مهم‌ترین رویکردهای درمانی بیماری آلزایمر محسوب می شود، در گام نخست از این پایان نامه مهار این پروتئین‌ها توسط گلوتاتیون (GSH) که یکی از یک آنتی‌اکسیدان مهمی است مورد مطالعه قرار گرفت. به منظور بررسی چندمنظورگی این آنتی اکسیدان و تاثیر آن بر آنزیم‌های بتا سکرتاز-۱(BACE-۱)، استیل‌کولین‌استراز(AChE) و گلیکوژن سنتاز کیناز-۳ (GSK-۳b)، برهمکنش این لیگند با پروتئین‌های نام برده شده صورت گرفت.نتایج نشان می دهد که اتصال GSH به AChE عمودی و از سمت باقیمانده Cys است، در حالی که برای BACE-۱ نسبتا افقی بود. مطالعه همزمان MSD و انرژی های متقابل ثابت کرد که به دلیل برهمکنش قوی تر بین GSH و محل فعال BACE-۱، GSH کمترین تحرک را در سیستم حاوی BACE-۱ دارد و به دلیل عدم اتصال به GSK-۳b، بیشترین تحرک را در این سیستم نشان می دهد. تخمین انرژی آزاد اتصال با استفاده از محاسبات MMPBSA انجام شد و ثابت شد که اتصال GSH به BACE-۱ (-۱۶.۹۸) کیلوژول بر مولو از نظر ترمودینامیکی مطلوب تر از AChE (-۸.۲۷) است. مطالعه شعاع ژیراسیون مشخص نمود که تغییرات این شعاع برای آنزیم بتا سکرتاز-۱ در حضور گلوتاتیون تا حدودی بیشتر می‌گردد. سطح قابل دسترس حلال برای آنزیم استیل‌کولین‌استراز در حضور گلوتاتیون نیز اندکی کاهش نشان داد. در بخش دوم پایان نامه، به بررسی و مطالعه‌ی چندمنظوره بودن تعدادی از لیگندهایی که تاکنون برای مهار فعالیت هر کدام از این آنزیم ها (به تنهایی) معرفی شدند پرداختیم. در ابتدا، غربالگری مجازی به منظورتعیین کردن مناسب ترین لیگند برای پروتیین های BACE-۱ ، AChE وGSK-۳ انجام شدو لیگندهایی با IC۵۰ کمتر از ۵ نانومولار برای هر پروتئین را در نظر گرفتیم. پس از انتخاب بازدارنده ها برای بررسی برهمکنش این لیگندها با سایر پروتیئن ها از AutoDock Vina در ابزار غربالگری مجازی PyRx ۸.۰ استفاده شد. در مرحله بعدی از بین ترکیباتی که بیشترین برهمکنش را با سه آنزیم داشتند، یک لیگند (یکی از مهار کننده های GSK-۳) با پایین ترین سمیت و منفی ترین انرژی برهمکنش با هر سه پروتئین انتخاب شد و با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی مکانیسم برهمکنش این ساختارها مورد بررسی قرار گرفت. با توجه به نتایج MSD، به دلیل انرژی های برهمکنش قوی تر بین آمینواسیدهای دارو و جایگاه فعال، حرکت دارو در سیستم حاوی AChE کمتر از BACE-۱ بود. علاوه بر این، نتایج انرژی‌های آزاد اتصال نشان داد که اتصال این دارو به (۷۷/۶۷-AChE ( کیلوژول بر مول از نظر ترمودینامیکی مطلوب‌تر از (۳۵/۲۲-BACE-۱ ( است. همچنین پیوند هیدروژنی در اتصال لیگاند به هر دو آنزیم بی اثر بود و برهمکنش های واندروالس (vdW) نقش تعیین کننده و غالب ایفا می کند. واژههایکلیدی: بیماریآلزایمر، داروهای هدفمند،شبیهسازیدینامیکمولکولی، داکینگمولکولی
.jpg)
.jpg)
.jpg)
