|
دفاعیه دکتری در دانشکده شیمی
خانم فرشته اعظمی فر دانشجوی دکتری شیمی، در تاریخ 27/06/98 از رساله دکتری خود تحت عنوان" طراحی، سنتز و بررسی خواص آنتیبیوتیکی رنگینههایβ-تری متین جدید با استفاده از نمکهای وینامیدینیوم (1و5 پنتا دیازونیوم) و ترکیبات هتروسیکل سفالسپورین-3-دیازونیوم دیولاتهای دهنده نیتریک اکساید " با راهنمایی آقای دکتر محمد رضا نعیمی جمال دفاع خواهدکرد.
هیات داوران: دکتر محمدقربان دکامین، دکتر شهرزاد جوانشیر، دکتر نجم الدین عزیزی، دکتر محمد سعید عبایی...
این جلسه ساعت 10 روز چهارشنبه در کلاس سبز دانشکده شیمی برگزار خواهد شد.
چکیده
سنتز رنگینههای β-تری متین اکسونول با استفاده از نمکهای وینامیدینیوم
رنگینههای پلی متین اکسونول یک دسته مهم از رنگینههای آلی هستند که در ساختار آنها دو گروه هتروسیکلی حاوی اتمهای اکسیژن بوسیله یک زنجیر پلی متینی به یکدیگر متصل شدهاند (شکل 1).
شکل 1. ساختار کلی رنگینههای پلی متین اکسونول
رنگینههای پلی متینی اکسونول دارای خواص ذاتی منحصر به فرد از جمله پایداری نسبتا خوب، ضریب جذب مولی بالا، توانایی تولید اکسیژن سه گانه و اکسیژن یگانه سیتوتوکسیک (1O2) و ویژگیهای برجسته فلورسانس هستند. این خواص منحصر به فرد منجر شدهاند که رنگینههای پلی متینی اکسونول به طور گسترده به عنوان پروبهای فلورسانس برای مطالعات بیولوژیکی و همچنین به عنوان عوامل فتوتراپی و شیمی درمانی در درمانهای فتوتراپی و شیمی درمانی نوری مورد استفاده قرار گیرند.
با این حال، روشهای سنتزی محدودی برای سنتز رنگینههای پلی متین اکسونول گزارش شدهاند که اغلب رنگینههایی را ارایه میدهند که در زنجیره پلی متینی بدون استخلافاند و دارای شیفت استوکس کوچک هستند. بنابراین توسعه روشهای مناسب و کارآمد برای سنتز رنگینههای پلی متین اکسونول دارای استخلافهای حجیم در زنجیره پلی متینی همراه با اثر ازدحام فضایی و روزنانس که میتوانند منجر به افزایش شیفت استوکس شوند، مورد نیاز هستند.
در این پروژه رنگینههای β-تری متین اکسونول متقارن همراه با گروههای هتروسیکلی متنوع استخلاف شده در زنجیره پلی متینی بوسیله یک روش کارآمد سه مرحلهای طی واکنشهای ساده و تحت شرایط ملایم سنتز شدهاند. روش بکار گرفته شده شامل سنتز نمکهای N-هتروآریل استیک اسید مربوطه، سنتز نمکهای وینامیدینیوم به عنوان پیش ماده و در نهایت سنتز رنگینههای β-تری متین اکسونول با استفاده از تراکم نمکهای وینامیدینیوم با ترکیب 3،1-اینداندیون و یا ترکیب 3،1-دی متیل باربوتوریک اسید تحت شرایط بازی ملایم میباشد.
سنتز آنتیبیوتیکهای سفالوسپورین-'3-دیازینیوم دیولاتهای دهنده نیتریک اکساید
بیوفیلمهای باکتریایی مقاومتهای بالایی نسبت به آنتیبیوتیکها نشان میدهند و از آنجایی که به عنوان عامل اصلی طیف گستردهای از عفونتهای مزمن شناخته شدهاند یکی از بزرگترین مشکلات در زمینههای درمانی محسوب میشوند. بنابراین یک نیاز فوری به کشف داروهای موثر جدید ضد بیوفیلمی و راههایی برای مهار و درمان بیماریهای عفونی ناشی بیوفیلمها و کاهش مصرف آنتیبیوتیکها وجود دارد. درمان با نیتریک اکساید خارجی تنظیم سیگنالها و فرآیندهای متابولیسم باکتریایی که منجر به پراکندگی بیوفیلمها و تبدیل آنها به فرم پلانکتونی که نسبت به آنتیبیوتیکها حساسیت بالاتری دارند، را نشان داده است. امروزه پراکندگی بیوفیلمها بوسیله پیش داروهای دهنده نیتریک اکساید به عنوان یک استراتژی جدید درمانی امیدوارکننده برای درمان عفونتهای بیوفیلمی مزمن در پزشکی محسوب میشود. سفالوسپورین-'3-دیازینیوم دیولاتهای دهنده نیتریک اکساید از جمله پیش داروهای دهنده نیتریک اکساید هستند که که قادر به تحویل بسیار ویژه و هدفمند نیتریک اکساید به محل عفونتهای بیوفیلمی پس از واکنش با آنزیمهای بتالاکتامایز باکتریایی هستند. تحویل هدفمند حدواسط نیتریک اکساید در محل هدف خطر عوارض جانبی ناشی از نیتریک اکساید در درمان با داروهای اهدا کننده غیر هدفمند نیتریک اکساید را کاهش میدهد.
با ساختارهای مبتنی بر سفالوسپورین ها، سفالوسپورین-'3-دیازینیوم دیولاتها میتوانند به طور عمده در اثر واکنش با آنزیمهای ترانس پپتیدایز که هدف اصلی ضد باکتریایی همه سفالوسپورینها هستند برای انتشار نیتریک اکساید فعال شوند. برهمکنش میان این پیش داروها با آنزیمهای ترانس پپتیدایز نه تنها منجر به آزاد شدن نیتریک اکساید و پراکندگی بیوفیلمها میگردد، بلکه با مهار عملکرد آنزیمهای ترانس پپتیدایز منجر به مرگ سلولهای باکتری و پلانکتونهای آزاد شده میشود و نیاز به آنتیبیوتیکهای کمکی ندارد. این مفهوم فعالیت دوگانه یک رویکرد جدید و بالقوه برتر در استفاده درمانی از سفالوسپورین-'3-دیازینیوم دیولاتها را فراهم میکند. ایجاد فعالیتهای دو گانه نیاز به توسعه آنالوگهای جدیدی دارد که پایداری بیشتری نسبت به آنزیمهای بتالاکتامایز و میل ترکیبی شدید با آنزیمهای ترانس پپتیدایز نشان میدهند. علاوه بر این نفوذ زیاد از طریق دیواره سلولی باکتریهای گرم منفی نیز مورد نیاز است. استفاده از سفالوسپورینهای نسلهای بالاتر و دیازینیوم دیولاتهای دارای گروههای آمین نوع اول میتوانند منجر به افزایش نفوذپذیری و انتشار نیتریک اکساید در اثر واکنش با آنزیمهای ترانس پپتیدایز شوند و در نتیجه دست یافتن همزمان به اثر بخشی سفالوسپورین استفاده شده و پراگندگی بیوفیلمها را فراهم سازند.
شکل (1) مکانسیم پیشنهادی انتشار نیتریک اکساید در اثر واکنش با آنزیم های بتالاکتامایز و یا ترانس پپتیدایز
هدف اصلی این پروژه سنتز دو سری جدید از پیش داروهای سفالوسپورین-'3-دیازینیوم دیولاتها بر پایه سفالوسپورینهای نسلهای جدید سفالکسین و سفتازیدیم از جمله سفالکسین -'3-دیازینیوم دیولاتها و سفتازیدیم -'3-دیازینیوم دیولاتها میباشد. سفتازیدیم -'3-دیازینیوم دیولاتها به منظور افزایش پایداری در مقابل آنزیمهای بتالاکتامایز و افزایش تمایل جهت واکنش با آنزیمهای ترانس پپتیدایز برای انتشار خاص و موثر نیتریک اکساید در محل عفونت طراحی شدهاند که قادرند پس از پراکندگی بیوفیلمها بوسیله انتشار نیتریک اکساید بدون نیاز به آنتی بیوتیکهای کمکی منجر به مرگ باکتریهای پلانکتونی آزاد شده شوند. سفالکسین -'3-دیازینیوم دیولاتها علاوه بر انتشار نیتریک اکساید قادرند حلالیت و نفوذ بهتر به درون سلولهای باکتری گرم منفی را افزایش دهند.
|
